Cuenta con una amplia formación académica que incluye una licenciatura en Ciencias Matemáticas por la Universidad de Villanova, una maestría en Divinidad por la Catholic Theological Union de Chicago, y una licenciatura y doctorado magna cum laude en Derecho Canónico por la Pontificia Universidad de Santo Tomás de Aquino (Angelicum) en Roma. Su tesis doctoral versó sobre ‘El papel del prior local de la Orden de San Agustín’. Su trayectoria en la Iglesia ha estado marcada por importantes roles y logros y, aunque fue denunciado por una organización de encubrir denuncias de presuntos abusos sexuales contra dos sacerdotes de la diócesis peruana de Chiclayo que dirigió hasta 2023 cuando fue llamado a Roma, estas acusaciones fueron negadas por la diócesis.
Tras su ordenación sacerdotal en 1982, Prevost se unió a la misión agustiniana en Perú en 1985 y fue canciller de la Prelatura Territorial de Chulucanas de 1985 a 1986. En 1987 fue elegido director de vocaciones y director de las misiones de la provincia agustiniana de ‘Mother of Good Counsel’ de Illinois y en 1988 fue enviado a la misión de Trujillo como director del proyecto de formación conjunta de aspirantes agustinos en los Vicariatos de Chulucanas, Iquitos y Apurímac. Allí sirvió como prior de la comunidad (1988-1992), director de formación (1988-1998) y maestro de profesos (1992-1998). En la archidiócesis de Trujillo fue vicario judicial (1989-1998), y profesor de derecho canónico en el Seminario Mayor San Carlos y San Marcelo.
En octubre de 2013 regresó a su provincia (Chicago) para ejercer de nuevo como maestro de los profesos y vicario provincial, funciones que desarrolló hasta el 3 de noviembre de 2014, cuando el Papa Francisco lo nombró administrador apostólico de la diócesis peruana de Chiclayo, elevándolo a la dignidad de obispo y asignándole la diócesis titular de Sufar. Fue ordenado obispo el 12 de diciembre, festividad de Nuestra Señora de Guadalupe, en la catedral de su diócesis. Y, en marzo de 2018 fue nombrado segundo vicepresidente de la Conferencia Episcopal Peruana.
En 2019, el Papa Francisco lo designó miembro de la Congregación para el Clero en 2019 y de la Congregación para los Obispos en 2020, además de administrador apostólico de la diócesis del Callao. Fue en 2023 cuando fue designado prefecto del Dicasterio para los Obispos y presidente de la Pontificia Comisión para América Latina. Es miembro de siete dicasterios del Vaticano, así como de la Comisión para el Gobierno del Estado de la Ciudad del Vaticano, lo que ha sido interpretado como un indicio de la confianza del Papa Francisco en el purpurado.
Su rol de «ojeador» de obispos y su experiencia sudamericana hace que Prevost mantenga un contacto continuo con la jerarquía eclesiástica alrededor del mundo, sobre todo en América, la región con la mitad de los católicos del planeta (unos 637 millones en 2004). Pero su elección pontificia resulta una novedad no solo porque es considerado un cardenal joven, con 69 años, sino también porque se convierte en el primer papa llegado del corazón de un imperio ya suficientemente poderoso, los Estados Unidos. A nivel de magisterio, aunque cauto, se ha pronunciado en línea con el papa Francisco, defendiendo la idea de un clero «cercano al pueblo», diametralmente opuesto a la figura de un directivo o un gestor. Y sobre la lacra de los abusos que ha sacudido la iglesia en los últimos años, y que el pontífice argentino afrontó, ha reclamado la obligación de «ser transparente y acompañar a las víctimas».
